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细胞癌变过程的致癌作用
发布时间:2021-04-02 06:15:56 浏览: 110次 来源:【jake推荐】 作者:-=Jake=-

致癌作用是将正常细胞转化为癌细胞的整个过程。在这个漫长的过程中,细胞经历了有序且连续的多阶段过程。在内部和外部环境因素的影响下,通过遗传变化的不断积累,将破坏细胞分裂,细胞凋亡和组织稳态的正常调节,并获得生存优势。 ,克隆扩增和进化,最终演变成高度恶性的肿瘤。目前,关于遗传学和环境在肿瘤发生中的作用仍存在不同意见。尽管很难确定肿瘤的最初原因,但诸如肿瘤流行病学,移民和大规模双胞胎的流行病学等观察表明,大多数癌症主要是由环境因素引起的,而少数是由遗传因素引起的。主要由癌症相关基因的种系突变引起的家族性或遗传性癌症综合征约占所有癌症的1-2%。与中低等癌症易感性基因密切相关的癌症家族与癌症有明显的相关性。家族聚集可占所有肿瘤的10%以上;它们中的大多数是与低癌症易感基因有关的癌症,没有明显的家族簇,并且与环境因素相互作用而导致癌症,但是尚无关于这一比例的明确数据。 。因此亚博vip ,流行病学家普遍认为,在致癌方面,环境比遗传学更重要。

大多数从事肿瘤研究的专家认为,癌症是突变积累的结果。广义上的基因突变包括发生在核苷酸和染色体水平的遗传变化,这些变化表现在DNA序列和染色体的结构和数量上。变化,包括各种基因突变,缺失和扩增,以及染色体缺失,重复,易位和非整倍性。在过去的十年中,由于肿瘤表观遗传学的一系列突破,它已进入主流生物学和医学领域,许多作者将表观遗传学变化视为致癌机制的一部分。与遗传学一样,表观遗传学变化可以将原癌基因激活为癌基因,并失活抑癌基因功能(表11- 1))是致癌作用的主要生物学过程,因此,细胞增殖,凋亡和分化失控,导致肿瘤的发生。

引起癌症的环境因素非常多样,例如电离辐射,X射线和紫外线等物理因素;化学因素是最多样化的,其中大多数以复合物的形式存在。生物因素包括各种DNA,RNA病毒,某些细菌,真菌和寄生虫等。国际癌症研究机构(IARC)根据对人类致癌性(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性的数据,将上述各种物理,化学和生物学等待评估因素分为四组和五组水平。 2009年1月,IARC正式宣布对935个因素进行评估,其中416个因素对人类有致癌作用,甚至可能致癌。这比2002年发布的类似报告多了32个。

关于环境对肿瘤发生的贡献有不同的看法。通常认为80-90%的肿瘤与环境密切相关。主要因素是不良的生活方式和暴露于有害环境中,包括吸烟,过量饮酒和饮食。红肉,烤肉和发霉的食物,慢性感染,情绪低落和紧张的生活(压力),体力活动太少以及环境污染等。大量现有证据表明,约25-30%的肿瘤可归因于烟草中,有30%至35%与饮食有关,而15%至20%可归因于感染,其余则可归因于环境污染,辐射和压力。而且活动少。可以看出,对于上述各种肿瘤易感因素,只要注意戒烟,减少红肉,适量饮酒,避免阳光直射,增加水果,蔬菜和全谷类食品的消耗,体力活动,并定期进行疫苗接种和体格检查,大多数人类癌症是可以预防的;但是,现实中仍然存在许多障碍。克服以医学为中心,轻视预防的思想,深入研究癌症的机理,人类与癌症的斗争还有很长的路要走。

表型1-1肿瘤中与癌症相关的常见基因的遗传和表观遗传变化,例如,与癌症相关的基因,遗传变化,DNA甲基化,主要肿瘤类型,抑癌基因p53突变,等位基因缺失和

杂合性丧失,脑,乳腺和骨肉瘤过度甲基化等。RB突变,等位基因缺失和缺失,成视网膜细胞瘤过度甲基化,高甲基化结肠APC突变百人牛牛平台 ,小肠,胃和甲状腺癌MSH2,高甲基化MLH1突变结肠癌和子宫癌PTEN突变以及杂合性高甲基化神经胶质瘤和子宫肿瘤P21(CDKN1A)突变丢失高甲基化鳞状细胞癌和黑色素瘤INK4A,ARF缺失,高甲基化黑色素瘤和骨肉瘤ATM突变,高甲基化白血病,淋巴瘤和脑瘤BRCA 1、 BRCA2突变杂合性缺失,缺失

等位基因缺失和等位基因高甲基化乳腺癌和卵巢癌基因MYC扩增低甲基化肺癌,乳腺癌,大肠癌,头颈癌

骨肉瘤,RAS家族,突变,甲基化不足,肺癌,结肠癌和胰腺癌

急性髓细胞白血病FOS扩增低甲基化骨肉瘤EGFR(ERBB 2)扩增高甲基化胶质母细胞瘤,头颈癌

骨肉瘤的MET突变等位基因重复?乳头状肾癌FGFR1扩增低甲基化横纹肌肉瘤事物的发生,发展和消亡都有其内在规律。外部原因是变化的条件,内部原因是变化的基础。外部原因通过内部原因起作用,并且不能排除癌变过程。尽管致癌的原因主要是环境因素,但它们必须引起原癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活,从而使细胞增殖和凋亡失衡。经过一个多阶段的过程,最终可以形成转移性癌症。在漫长的致癌过程中,环境是癌症的外部原因,而癌症相关基因的遗传和表观遗传学变化是癌症的内部基础或机制。环境致癌物可通过遗传机制的改变使细胞癌变。两个都;对致癌作用的相对贡献可能因具体情况而异。例如,遗传因素在家族性癌症综合症中起主要作用,但环境因素可能对发病年龄和疾病状况有一定影响。在某些明显由环境污染引起的肿瘤中,尽管环境因素起着重要作用,但一方面,它们必须由引起细胞癌的遗传机制引起。另一方面,与代谢,DNA修复和免疫功能有关的基因中的遗传多态性增加了引起肿瘤的致癌因素的风险。敏感性也具有重要影响万狗体育 ,否则无法解释为什么生活在同一污染环境中的某些人患有癌症而另一些人则没有,而且条件和疗效不同。因此,癌症是环境因素和遗传因素之间相互作用的结果,在特定的时间和空间联系中相对重要性可能发生转变。多阶段癌变是肿瘤生物学的重要概念,也是肿瘤的基本特征之一。在这个有序且连续的多阶段过程中,每个新阶段都必须具有其他遗传或表观遗传学变化正常细胞和癌变细胞,以获得生存优势和克隆扩展。这种癌变过程的多阶段性也反映出正常组织和高度恶性组织之间存在着处于不同恶性状态并具有特定表型的各种中间过渡阶段。

1。动物模型研究1915年,兔耳反复用煤焦油摩擦,成功诱发了皮肤癌,并证明了化学物质可致癌。 1947年建立的小鼠皮肤致癌模型已用于研究上皮细胞癌的发生。机制,并评估修饰符的作用。在传统的两阶段致癌模型中,将亚致癌剂量的启动剂(例如二甲基苯并(a)蒽DMBA)用于治疗小鼠皮肤,然后反复使用肿瘤促进剂(例如14)。 Ttradecanoylphorbol-13-acetate TPA通常在3个月后形成乳头状瘤;如果TPA治疗中断,乳头状瘤将消失;如果形成了乳头状瘤,则继续用TPA治疗一段时间,即使不再治疗TPA,一些乳头状瘤仍然可以发展;如果用引发剂进一步治疗,则可诱发肉瘤。可以看出,有一个连续且相对可区分的多阶段癌变过程。肿瘤的发生是致癌物或启动子和启动子相互作用的结果,因为在该模型中,仅用致癌物或启动子进行治疗不能诱导肿瘤。促进剂的重复治疗非常重要。乳头状瘤形成后,如果中断促进剂的治疗,乳头状瘤可自行消失,这也表明促进剂的作用在一定范围内是可逆的。在过去的半个世纪中,人们已经意识到,除了传统的肿瘤起始和促进阶段外,癌变还需要增殖细胞从良性转变为恶性状态并进一步进化。入侵和转移是新的遗传学和表观遗传学。改变了性能。这样,从理论上讲,癌症可以分为四个阶段:肿瘤的发生或开始,发展,恶性转化和发展。

2。人类肿瘤研究在人类研究中,癌变的多阶段过程必须是间接的。当人体暴露于致癌因素以临床检测肿瘤时,它需要长达20至50年的时间。大多数成人肿瘤的发病率随年龄呈指数增长,这表明肿瘤的进化需要经历一系列连续的过程。一些作者认为,至少必须经过4-6个阶段。在一些消化系统肿瘤中已经对该多阶段过程进行了深入研究。组织病理学观察表明,胃肠道的内壁由单个肠上皮细胞形成,锚定在下面的基底膜上。最早的癌症改变是增生。此时,由于过度的细胞增殖,细胞数量异常增加,但是形成的肿块在组织学上与正常组织没有显着差异。另一个与正常组织没有太大区别。但是,具有进一步恶性演变趋势的变化是化生(化生),其特征是组织中的正常细胞层被异位但仍为正常细胞层代替。化生多发生在上皮组织的过渡区,如食道与胃,子宫和子宫颈的交界处。食道癌发生前的重要早期指征是巴雷特食管有化生,当食道中的鳞状上皮细胞被胃分泌性上皮细胞替代时,发生这种变化的患者患食道癌的风险是正常人的30倍。随着遗传和表观遗传学变化的积累,出现了非典型增生或发育不良(不典型增生),其整个组织的形态和结构也发生了变化。此时,细胞形态异常,如核染色加深,核质比增加,细胞分裂能力增强,细胞数量明显增加。

异型增生是良性肿瘤和癌症之间的过渡状态。上皮组织中的细胞广泛生长,同时,细胞形态发生显着变化,形成可见的肿块,称为腺瘤或息肉等。尽管这些细胞有时可能很大,但它们从未穿过基底膜,因此良性肿瘤如果良性肿瘤发生进一步的遗传变化,则可能发生恶性转化并形成原位癌;当肿瘤继续发展并穿透基底膜,侵入邻近的基质层并转移很远时,它就成为高度恶性肿瘤或癌症的侵袭性(侵袭)和转移(转移)能力。 3.癌变的多阶段过程癌变的过程通常分为4个阶段:肿瘤开始(开始),肿瘤促进,恶性转化和肿瘤进展。自发或诱发的遗传和表观遗传学变化会导致细胞基因组不稳定性增加诈金花官网 ,失去对细胞生长,分裂和凋亡的控制,并在克隆选择过程中增加恶性肿瘤,最终完成致癌过程。肿瘤起始是癌变的第一阶段,是不可逆转的遗传损伤的结果。这些遗传损伤可能是自发的,即由细胞内在因素引起的,例如低频DNA复制和染色体分裂错误,以及由细胞代谢过程中产生的活性氧离子引起的DNA损伤。它也可能是由环境中的各种物理和化学因素引起的。环境中的生物致癌物,化学致癌物导致的DNA结构和序列变化主要是复合物的形式(表11- 2),其中有效的致癌物会修饰DNA结构形成加合物,当复制DNA时会触发这种加合物突变;动物模型研究表明,

表11-2人类化学致癌物,组织和器官,化学致癌物,辅助致癌物,肺部重金属的例子:砷,镉,铬,镍等;二氯甲基醚(小细胞和鳞状细胞),吸烟和柴油机废气,石棉胸膜间皮瘤口服无烟烟草

酱油熟石灰[Ca(OH)2]食管烟草烟雾乙醇肝脏黄曲霉毒素B1乙型肝炎病毒(血管肉瘤)氯乙烯乙醇膀胱芳香胺(如联苯胺)大多数情况下急性淋巴细胞白血病苯DNA加合物的量为正与诱导的肿瘤相关,并且在没有加合物形成的组织中很少诱导肿瘤。一般认为,致癌物加合物的形成对于化学致癌作用是必需的,但是对于肿瘤的引发来说,这不是充分的前提,因为这种类型的遗传损伤可以通过细胞中的各种DNA修复系统恢复到正常状态。只有未修复的DNA损伤,原癌基因的激活和抑癌基因的失活才是引发肿瘤的核心事件。这些变化使起始细胞易于癌变。

肿瘤促进在肿瘤促进阶段,起始细胞在启动子的作用下更快地生长和分裂,并选择性地克隆和扩增以形成细胞群。由于突变率与细胞分裂率成正比,因此随着起始细胞的扩增,该细胞群有进一步的遗传变化和恶性转化的风险。

肿瘤启动子大多是非致突变性的,单独使用时不会致癌。通常,它们可以发挥其生物学作用而无需代谢活化。这样的因素可以减少肿瘤引发因素的剂量和暴露组织的潜伏期,或者增加肿瘤的数量。例如,一种既具有引发肿瘤作用又具有促进肿瘤作用的化学物质或因子被称为完全致癌物,例如苯并py和4-氨基联苯。

巴豆油作为促进剂,广泛用于小鼠皮肤癌变模型中。活性成分是乙酸肉豆蔻基甲酰基(醇)乙酸酯,它激活蛋白激酶C并磷酸化关键底物以刺激一系列表达。遗传变化促进细胞生长和增殖。基于配体结合特性,已经确定了新的肿瘤促进剂正常细胞和癌变细胞,例如二恶英,酚,糖精,香烟烟雾冷凝物和苯巴比妥。人的癌症激素,吸烟和胆汁酸都与肿瘤的发展有关。肿瘤的生长通常是可逆的,例如,戒烟后肺损伤可以逆转。

恶性转化恶性转化是从癌前细胞到表达恶性表型的细胞的转化。这些恶性特征主要包括:①细胞不受正常调控,而是自发生长和增殖; ②成功摆脱凋亡和衰老,细胞永生。 (不朽); ③失去细胞的区域限制,具有侵袭和转移的能力; ④自主血管生成能力等

癌前细胞的恶性转化过程需要进一步的遗传改变;对于细胞恶性转化的发生,肿瘤启动子的总量不如重复给药那么重要。一旦中断给药,良性或癌前病变就会退化。部分由于癌前细胞的恶性转化,它将促进癌前受损细胞的分裂并增加分裂细胞的数量。结果,DNA合成的保真度将降低,从而导致新的遗传改变。如果恶性转化率较低,则用DNA损伤因子处理癌前细胞可以显着增加恶性转化率。

肿瘤进展肿瘤进展包括恶性表型的进一步表达,以及随着时间的推移侵袭和转移能力的增强。肿瘤转移和肿瘤细胞可以分泌蛋白酶侵袭邻近组织,从而导致原发癌超过其最初的占有率。肿瘤进化的许多细节仍在深入研究中。

恶性表型的显着特征是基因组不稳定,细胞增殖和凋亡失控的趋势,在此过程中发生了许多突变,这再次触发了原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失能;原癌基因的激活主要通过两种机制进行,一种是在特定位置(例如外显子1 2、 1 3、 59或61)上的ras基因家族中的点突变;另一种是在特定位置上的激活。另一个是myc,Her-2和raf等多基因家族的过度生长。表达通常是由于基因片段的扩增或基因通过与其相邻的强启动子区域的传递。肿瘤抑制基因的失能通常是通过双重机制引起的。例如,最常见的是第一个等位基因是点突变,而第二个等位基因的残疾是通过缺失,重组基因突变,染色体非分离和表达造成的。在某些抑癌基因中,遗传变化既可能是突变,也可能是表观遗传变化,因此不断进化的癌细胞可以获得生长优势和局部侵袭能力,并最终长距离转移和扩散。

4。癌变是一个多路径过程

致癌过程的复杂性还表现为在致癌过程中存在多种替代遗传途径,并最终形成高度恶性肿瘤。

大多数最新研究表明,大多数肿瘤是单细胞起源的,这意味着在引发癌变和克隆扩增的细胞中,子代细胞经历了多种遗传和表观遗传变化,从而导致了一组这些原癌基因和致癌基因失活的这些遗传变化,对癌变过程具有主要和关键的影响,在一定的时间和顺序上发生,并构成癌症的遗传途径(癌遗传途径)。由于上述关键变化基因的类型,数量和时机的不同组合,因此存在多种替代的癌症遗传途径(多途径),不仅使癌症类型不同,而且使不同的个体遭受癌症的折磨。相同类型的癌症具有不同的恶性生物学特征,并构成了可预测肿瘤临床行为的分子特征。

已经对结直肠癌的遗传途径进行了较为系统的研究,可以很好地反映出对这一问题的逐步深入了解的过程。根据早期研究,人们提出了线性进化模型,这是大肠癌的著名遗传途径:

正常细胞→APC障碍→K-ras获能→18q抑癌基因障碍→p53障碍→结直肠癌

后来的研究表明,该模型过于简单。实际上,以这种方式发生的大肠癌仅占所有大肠癌的一小部分。人们认为,至少有三种不同的结直肠癌治疗方式:CIN,MSI和CIN-MSI(表11- 3)。

表11-3大肠癌的主要遗传途径基因组不稳定型CIN MSI CIN-MSI核型非整倍体/多倍体近二倍体近二倍体常见体细胞

APC,KRAS,SMAD4等的突变/灭活

TP53突变TGFRII,IGFIIR,BAX,BRAF,MSH3,MSH6,E2F4; APC,KRAS SMAD4和TP53突变APC,KRAS突变和途径相关的家族

大肠癌综合征FAP(APC缺陷)HNPCC(主要通过MSH2或MLH1缺陷;很少见

是MSH6,PMS2或PMS1缺陷/ MMR缺陷)MAP(MUTYH缺陷/ BER缺陷)注意:染色体不稳定CIN,微卫星不稳定MSI

随着表观遗传学的发展,最近的作者整合了遗传学和表观遗传学的研究进展,并提出散发性结直肠癌至少存在三种不同的遗传途径,它们具有不同的癌前病变和治疗反应。癌前疾病是锯齿状腺瘤和肾小管腺瘤的途径。两者的遗传变化明显不同:前者是BRAF基因突变和MSI,而表观遗传变化CIMP(CpG岛甲基化子表型CpG岛甲基化子表型)阳性;后者对APC,P53基因突变,CIS和CIMP阴性。绒毛状腺瘤具有较复杂的进化途径,有时癌前病变也可呈锯齿状腺瘤,主要是RAS基因突变,而APC,偶有BRAF基因突变,CIMP阳性。这三种途径形成的大肠癌对治疗的反应不同,因此预后也不同。据估计这三种途径在大肠癌中的发生率是:锯齿状腺瘤途径为10-20%,绒毛状腺瘤途径为10-30%NBA外围 ,肾小管腺瘤途径为50-70%。癌症相关基因的遗传和表观遗传变化参与了人类胃癌发生的多阶段过程,其构成了两种不同的组织学类型:高分化或肠型和低分化或弥散性胃癌具有不同的癌变途径。此外,在肠癌发生中,它可以分为3种不同的遗传途径。以DNA甲基化为指标,在口咽癌的早期,根据吸烟和病毒感染的两种原因,也存在两种不同的分子途径。

综上所述,癌症的原因非常复杂多样,包括物理,化学和生物学因素。仅仅有数百种致癌化学物质。癌变涉及多种与癌症相关的基因的变化,实际上是在癌组织中。有数十种或更多种可检测的基因变化。目前尚无法确定每种基因变化是癌症的原发性还是继发性。癌症相关基因变化的不同组合构成癌症的原因。现有研究已经揭示出不同的遗传途径是多样的。肿瘤发生是一个微进化系统,在内部和外部环境因素的选择下,不可避免地会产生更多种多样,更恶性的癌细胞。可以看出,癌变是一个非常复杂和多样的多阶段过程,它决定了晚期癌症的难治性以及早期预防和治疗的重要性。癌机制的长期性以及肿瘤防治研究的长期发展,给人类带来了巨大的挑战。

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